Về mặt lý thuyết, các đột biến này lẽ ra phải gây hại cho Omicron, nhưng khi kết hợp lại cùng nhau, chúng lại tạo ra một số đặc điểm có lợi cho biến thể này. 

Ngay sau khi biến thể Omicron lần đầu tiên xuất hiện tại ở Nam Phi vào tháng 11/2021, Tiến sĩ Darren Martin, một chuyên gia về virus tại Đại học Cape Town, người đã thực hiện nghiên cứu mới và các đồng nghiệp đã so sánh 53 đột biến của Omicron với các biến thể khác của virus SARS-CoV-2. Các nhà khoa học nhận thấy biến thể Omicron "sở hữu" một số đột biến giống như Delta hay các biến thể khác. Điều này cho thấy chúng đã sống sót qua quy trình chọn lọc tự nhiên.

Tuy nhiên, khi quan sát protein "đột biến" trên bề mặt của Omicron - bộ phận cho phép nó bám vào các tế bào - các nhà khoa học phát hiện ra những đặc điểm khác biệt. Phần gai của Omicron có 30 đột biến, trong đó 13 đột biến được mô tả là rất hiếm gặp ở các virus corona khác. Một số thậm chí chưa bao giờ xuất hiện trong hàng triệu mẫu virus SARS-CoV-2 do các nhà khoa học giải trình tự gene trong 2 năm qua.

Nếu một đột biến được xem là có lợi cho virus, hoặc trung tính, thì sẽ thường xuất hiện nhiều trong các mẫu gene được giải trình tự. Trong trường hợp đột biến hiếm khi xuất hiện, đó là dấu hiệu đột biến này có thể gây hại cho virus khi ngăn virus nhân lên.  Tuy nhiên, biến thể Omicron lại đi ngược logic này.

Theo nghiên cứu đăng tải trên tờ The New York Times của Mỹ, 13 đột biến lạ đứng riêng rẽ có thể gây hại cho virus, nhưng chúng kết hợp và tạo ra 3 cụm, mỗi cụm thay đổi một phần nhỏ của protein và mỗi cụm đều đóng vai trò trong việc tạo ra đặc tính khác biệt của Omicron. Hai cụm trong số đó làm thay đổi phần gai ở đỉnh virus, khiến cho kháng thể của con người khó bám vào virus và đẩy nó ra khỏi tế bào. Vì vậy, Omicron có khả năng lây lan nhanh ngay cả khi con người có kháng thể nhờ tiêm chủng hoặc từ việc mắc bệnh trước đó. Trong khi đó, cụm còn lại gồm các đột biến ở gần gốc virus tại vùng dung hợp. Nó bắt đầu hoạt động sau khi đầu của gai đã nối vào tế bào, cho phép virus phân phối gen bên trong vật chủ mới.

Thông thường, virus SARS-CoV-2 sử dụng vùng dung hợp để hợp nhất với màng tế bào. Các gene của chúng sau đó có thể trôi vào sâu trong tế bào. Nhưng cơ chế của Omicron khác biệt, thay vì hợp nhất với màng tế bào, toàn bộ virus xâm nhập thẳng vào tế bào và tạo ra một bong bóng bên trong. Một khi virus xâm nhập vào trong tế bào, bong bóng có thể vỡ ra và giải phóng các gene. Cách thức xâm nhập này có thể giải thích vì sao biến thể Omicron gây ra triệu chứng bệnh nhẹ hơn Delta. Các tế bào ở đường hô hấp trên có thể dễ dàng "nuốt" Omicron vào trong dưới dạng bong bóng. Nhưng sâu trong phổi, nơi có thể gây ra tổn thương đe dọa tính mạng, virus SARS-CoV-2 phải kết hợp với các tế bào - điều mà biến chủng Omicron không làm tốt.

Theo chuyên gia Martin, nguyên nhân khiến 3 cụm đột biến này thách thức quy luật tự nhiên là do hiện tượng "tương tác gene", một hiện tượng tiến hóa có thể gây ra các đột biến có hại nhưng lại trở nên có lợi khi chúng kết hợp với nhau.

Omicron đã biến 13 đột biến bất lợi thành có lợi dường như nhờ vào những điều kiện bất thường. Một khả năng được nêu ra là Omicron có thể “ủ” một thời gian dài trong cơ thể người có hệ miễn dịch đặc biệt suy yếu, ví dụ bệnh nhân HIV/AIDS. Người bị suy giảm miễn dịch không tạo ra nhiều kháng thể, nên virus tồn tại thời gian dài trong cơ thể và nhân lên trong thời gian đó, làm tăng nguy cơ sản sinh đột biến.